腎病醫藥新知

⦿ 臺大醫院腎臟科主治醫師 賴俊夫

雖然現代透析醫療已經取得了長足進步，但目前標準的高透量血液透析仍難以完全清除血液中的中、大分子量尿毒素。這些中、大分子物質的累積，可能與血液透析病人出現的不寧腿症候群、頑固性貧血、以及搔癢症等慢性症狀有關，而且目前的藥物治療效果並不盡如人意。近年來，透析醫療領域出現了一項新的技術--延展性血液透析（expanded hemodialysis, HDx），借助新型的中分子量阻截透析膜，利用較大的膜孔和較小的毛細管內徑，在透析過程中能夠更有效地清除中、大分子物質。同時，延展性血液透析還具有較高的內對流清除效果，其清除效果不亞於血液透析過濾術（參考文獻1）。相比於血液透析過濾術，延展性血液透析術無需額外使用血液置換液，因此更容易普及。

血液透析病友每月所檢測的血液檢查報告數據，主要是分子量在500道爾頓以下的小分子溶質。然而，前述的中、大分子尿毒素並不常於常規檢驗中檢測出來。綜合文獻分析可以發現，相較於標準高透量血液透析，延展性血液透析可以更有效地清除介於12,000~45,000道爾頓之間的中、大分子物質（參考文獻2）。例如，根據我們的使用經驗，單次延展性血液透析可以更有效地清除β2微球蛋白、催乳激素、kappa 輕鍊等中、大分子物質。對於標準高透量血液透析難以清除的lambda輕鍊，延展性血液透析也顯示出相當的清除效果。此外，由於新醫材製造技術的進步，膜孔大小更為精準，不易流失較大分子量的有用物質，例如白蛋白。我們的使用經驗發現，病人連續使用3個月的延展性血液透析，血清白蛋白濃度並不會降低。

雖然多數研究顯示延展性血液透析在中、大分子物質的清除上效果更佳，但其臨床價值的重要性還需進一步探討，包括對病人實際臨床症狀，併發症以及長期存活率的影響。近年來，一些觀察性世代研究以及少數小型隨機分派對照臨床試驗報告指出，相較於標準高透量血液透析，延展性血液透析能夠降低病人的住院率和住院日數，減少對腎性貧血的治療需求，降低不寧腿症候群的發生率和嚴重度，並且能提高病人的生活品質（參考文獻3,4），這為完善的透析治療帶來了新的契機。然而，確切的臨床效益以及是否能改善病人的長期存活率，仍然需要進行更大規模的隨機分派對照臨床試驗進行進一步的驗證。

參考文獻：

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⦿ 臺大醫院腎臟科主治醫師 賴台軒

全球有大約7,100萬人感染C型肝炎病毒（Hepatitis C Virus, HCV），而台灣是其中高盛行的地區之一1。C型肝炎病毒除了會導致慢性肝炎、肝硬化、肝癌之外，有超過2/3的感染者有所謂肝外的表現，其中就包括腎臟2。

腎臟的表現從沒有症狀的蛋白尿、血尿，到腎功能發生異常甚至急速惡化均有之。最早的相關性研究是發現血液透析的病人感染HCV比率遠較一般人為高。根據DOPPS的大型研究，透析病患的C型肝炎感染者在成人透析族群的盛行率為9.9%，約為一般正常族群的3-5倍3。近幾年C型肝炎的盛行率在透析族群正逐年下降中。而台灣在大家的努力實施嚴格的透析品質控制之下，C型肝炎抗體陽性率已降至10%以下。此外，根據臺大醫院與中央研究院的研究，C型肝炎會增加末期腎病變的2.3倍的風險，而且高病毒量的感染更可能增加至3倍以上的風險4,5。治療C型肝炎可能可以減少慢性腎臟病的發生，並進而減少洗腎和死亡的風險。

根據KDIGO 2018年照護指引的最新建議，所有慢性腎臟病的病人感染C型肝炎病毒都應接受治療。在之前的C型肝炎病毒治療是以干擾素(interferon)為主，輔以雷巴威林(ribavirin)合併治療，然而透析病人常因無法忍受副作用而拒絕治療。自從直接抗C型肝炎病毒藥物direct antiviral agents (DAA)問世以來，口服、治療療程短且副作用少，清除率更可以接近100%而達到根除。然而大多數的DAA的臨床試驗是沒有包括慢性腎臟病，特別是洗腎的族群。所幸近來幾個新藥的臨床試驗，包括Glecaprevir/pibrentasvir (Maviret)和elbasvir/grazoprevir (Zepatier)，這兩種藥物幾乎不經腎臟代謝而能夠很安全使用在慢性腎臟病第四五期包括透析的病人，重點是持續性病毒反應(sustained viral response)均可達98%以上6,7。C型肝炎抗病毒藥物需考慮的因素除了腎臟功能之外，還包括HCV基因型、病毒量、藥物交互作用和肝纖維化的程度。需要腎臟科醫師和肝膽科醫師合作整體的評估。另外所有接受C型肝炎抗病毒藥物治療的透析患者，在治療前都需要檢測有無B型肝炎的感染。若是B型肝炎表面抗原陽性且達到B型肝炎治療起始標準者，須同時給予B型肝炎的治療。若尚未達到B型肝炎治療起始標準者，須考慮給予預防性B型肝炎抗病毒藥物。

總而言之，慢性C型肝炎感染容易導致慢性腎臟病，特別是在高病毒量的感染者。因此，所有C型肝炎的感染者都應該要檢測尿液以及腎功能，而慢性C型肝炎感染者均應接受治療。現在有很好的C型肝炎的抗病毒藥，完整療程後是能根治的。世界衛生組織希望在西元2030年根除C型肝炎，大家一起努力。

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⦿ 台大醫院血液淨化科主治醫師 陳怡婷

慢性腎臟病患所好發的心血管疾病，除冠狀動脈及左心室肥大外，還包含心律不整，例如心房顫動等。心房顫動若產生血栓易發生腦中風，加上多重共病或血液透析使用抗凝劑，使得慢性腎臟病患容易同時有血栓和容易出血的傾向。心房顫動在慢性腎臟病患的發生率比起一般族群約有2-3倍，而且透析患者約有7-20%會有心房顫動。1,2 深部靜脈血栓也是慢性腎臟病病患好發的心血管共病之一，關於深部靜脈血栓的大型研究指出，腎臟病病患相較一般族群高odds ratio (OR) 1.41-2.89。3

傳統口服藥物warfarin作用為抑制vitamin K reductase，進而抑制凝血，減少血栓發生。但是warfarin容易受飲食或其他藥物影響產生交互作用，並且warfarin經由腎臟代謝，腎臟功能不佳容易使藥物代謝過長，抗凝血時間不穩定，造成容易出血或效果不夠，患者及醫師常需要密切抽血追蹤。4近幾年新型口服抗凝血藥物(New oral anti-coagulant agents, NOAC)的出現，對使用抗凝血藥物患者有了新的改變。

台灣目前有上市的新型口服抗凝血藥物有Dabigatran, Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban，都經由腎臟代謝排出。其中以Apixan腎臟代謝率25%及Edoxaban腎臟代謝率35%為較低。

2019年林口長庚團隊統計林口長庚醫院慢性腎臟病第四及五期患者使用warfarin和NOAC對於中風預防及出血副作用的比較，發現使用warfarin比使用NOAC和沒用抗凝血藥物的患者發生較高的缺血性中風及血栓比率，且warfarin和NOAC患者會有較高的出血副作用。5 因此在慢性腎臟病患者使用抗凝血劑預防血栓，仍是未定論。6

目前大型回顧型研究及歐洲腎臟醫學會指引建議：若病患需使用抗凝血劑時，建議腎臟廓清率Ccr30-50ml/min的患者使用NOAC較warfarin好，而在腎臟廓清率Ccr15-30ml/min者就要降低NOAC使用劑量。7,8 新英格蘭雜誌研究指出慢性腎臟病第五期患者使用NOAC並不會增加出血風險，並且可有效預防中風。9 目前較為推薦在慢性腎臟病患使用的NOAC為Apixaban，因其腎臟代謝率較低為25%，使用劑量為2.5mg一天兩次，血液透析患者的研究發現並不因透析而有所調整劑量。6,10

Warfarin因其使用時間較長，醫師相關經驗較多，且可抽血追蹤藥物效果，仍是目前廣為使用的抗凝血藥物。然而隨著NOAC使用研究的發表，醫師相關經驗變多，不用密集抽血，且不會和飲食及其他藥物產生交互作用，仍是便利病患使用的藥物。

參考文獻

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⦿ 台大醫院血液淨化科 陳怡婷醫師

動脈硬化造成的心血管疾病仍是全世界常見死亡原因及共病之一，根據WHO在2011年預估到西元2030年將有約二千三百萬的人死於心血管疾病。許多大型研究發現，心血管疾病的發生率會隨著腎功能惡化而提高，因此腎功能惡化也會促成心血管疾病。1 然而慢性腎臟病病患的死亡原因以心血管疾病和感染為主，約佔50%以上。

心血管疾病與慢性腎臟病彼此間會互相影響，因為有相同的致病因子，，例如糖尿病，高血壓，高血脂以及老化等常見因素外，腎臟病造成的心血管危險因子如尿毒素累積，鈣磷不平衡，貧血，過氧化物過高等，都會加重原本心血管疾病。慢性腎臟病患的心血管疾病的臨床表徵與其他疾病不同，主要有1)冠狀動脈疾病以中層肌肉層鈣化為主; 2)小動脈硬化及心肌疾病，如左心室肥厚及擴大; 3)心律不整。2 如何減緩慢性腎臟病病患的心血管疾病，可透過控制血糖，血壓，改善貧血以及鈣磷外，亦需要控制血脂。

歐洲心臟學會(European Society of Cardiology, ESC)於2019年更新其高血脂症治療指引，比起先前2016年版本對於LDL的要求更嚴格，LDL的高低已被公認可作為預測心血管疾病的風險因子之一。ESC將慢性腎臟病第四、五期列在心血管疾病非常高風險區，須將其LDL控制於55mg/dL以下，其風險評估等同於糖尿病，這意味著慢性腎臟病對心血管疾病的影響是相當重要。而慢性腎臟病第三期則列在心血管疾病高風險區，須將其LDL控制於70mg/dL以下。3 依其統計分析中發現，降低LDL可降低5年心血管風險至少5-10%。3

根據2011年Baigent等學者發表 (SHARP stud)收錄9270位第三至五期慢性腎臟病患，其中包含1/3洗腎患者，平均追蹤4.9年，使用降血脂藥物的病患(simvastatin 20 mg+ ezetimibe 10 mg)，可降低17%動脈硬化相關疾病的發生率。4 台大醫院腎臟科黃道民醫師於2018年利用健保資料庫分析發表，第三至五期慢性腎臟病患有使用降血脂藥物者可降低其死亡率，其中以超過60歲患者，男性，非洗腎之慢性腎臟病患者等特別有效。5 台大金山分院林義智醫師與台大醫院腎臟科賴台軒醫師2020年發表meta-analysis研究，發現使用降血脂藥物(statin + ezetimibe combination)比單用statin治療，可有效降低死亡率及嚴重心血管疾病發生。6 歐洲腎臟學會KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)2013年指引，建議50歲以上的第三至五期慢性腎臟病患可給予降血脂藥物治療，而50歲以下的第三至五期慢性腎臟病患有糖尿病或心血管疾病，可給予降血脂藥物治療。7

綜合上述研究，50歲以上的第三至五期慢性腎臟病患需給予降血脂藥物治療，而50歲以下者若有心血管風險，則需使用降血脂藥物。建議慢性腎臟病患透過治療高血脂可降低心血管疾病發生。

參考目錄

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⦿ 台大醫院腎臟科主治醫師 姜文智

膜性腎病變是腎絲球受到抗體攻擊，對腎絲球過濾結構產生破壞，使得血中白蛋白等物質滲漏至尿液中，而有嚴重蛋白尿的腎病症候群的產生，嚴重蛋白尿是膜性腎病變的最常見症狀，病患容易出現明顯水腫、血中白蛋白低下及高血脂等表現，若控制不良，會併發血栓等併發症，長期未控制也會使腎功能逐漸惡化，最終導致末期腎病變而需要長期透析治療。

根據台灣腎臟醫學會資料，膜性腎病變是腎病症候群的第二重要的原因。依據膜性腎病變發生的原因，可歸類於原發性跟次發性；原發性膜性腎病變係身體產生對抗足細胞抗原的自體免疫抗體，產生補體活化而破壞腎臟；次發性係身體內免疫複合體落至足細胞下，引發後續發炎反應，如紅斑性狼瘡腎炎；或是抗原落至足細胞下，而後抗體與之結合，引發發炎反應，如梅毒或惡性腫瘤引起的膜性腎病變。膜性腎病變的治療及須根據原發性或次發性的判斷來決定，如果是原發性膜性腎病變，就必須以免疫抑制治療，減少自體免疫抗體的產生及抑制發炎反應，來減少腎絲球壞，減輕蛋白尿及腎功能惡化。次發性膜性腎病變及需要根據病因來決定治療方向，如梅毒則治療感染，惡性腫瘤則須至腫瘤。因此，正確的診斷膜性腎病變是此類疾病治療過程中非常重要的一個步驟。

在過去，膜性腎病變必須依賴腎臟切片，但是腎臟切片手術具有侵襲性，有出血的風險，病患也必須充分配合手術的進行，因此，病患也會猶豫進行此類的手術。此外，依據切片的病理發現也無法確認是原發性或是次發性的膜性腎病變，因而過去是以排除次發性原因之後，在來判定膜性腎病變是否是原發性。在2009年Beck等人發現磷酸脂酶A2受體抗體是原發性膜性腎病變的原因，之後，便有酵素連結免疫吸附分析法的試劑發展出來，可藉由抽血來檢定病患血中是否存有這種自體免疫抗體。這種檢測方式，準確性相當的高，專一性可以達到99%，具有診斷的方便性。臨床上，病患抗體力價的減少會發生在蛋白尿改善之前；或是，抗體力價的增加會出現在復發之前；因此，檢測酸脂酶A2受體抗體也可以作膜性腎病變追蹤治療成效的有力工具。

總而言之，臨床試驗已經證實酵素連結免疫吸附分析法檢測磷酸脂酶A2受體抗體是膜性腎病變診斷及追蹤的有效工具，對於膜性腎病變患者的診斷治療有極大的幫助，可以減少錯誤判斷的機會，並作為治療成效的早期指標。

參考文獻

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⦿ 台大醫院腎臟科主治醫師  張芳綺

糖尿病腎病變是台灣造成末期腎臟疾病最主要的原因，慢性腎病患者若併發糖尿病，其發生心血管疾病之風險也較高。預防及治療糖尿病腎病變，需要從多方面著手，包括生活形態的調整，如戒煙、減重、規則運動，控制飲食中鈉的攝取，良好的控制血糖，控制血脂肪，嚴格的控制血壓，使用血管張力素受器阻斷劑以降低尿蛋白及減緩腎病變進展 。

傳統的降血糖藥物，如硫醯基尿素類（Sulfonylurea）以及胰島素，容易有體重增加以及低血糖的副作用，二甲雙胍類藥物（biguanide，如metformin）雖然可以降低體重，但慢性腎病患者卻無法使用 。近年來新的降血糖藥物，發現除了降血糖的功效之外，對於糖尿病腎病變也有額外的保護作用，這一類的藥物就是葡萄糖轉運蛋白抑制劑（sodium glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2 inhibitors）。

葡萄糖轉運蛋白抑制劑的機制，是透過作用在腎臟近端腎小管的第2型鈉/葡萄糖共同轉運蛋白（SGLT2），減少腎臟回收已過濾的葡萄糖，透過尿液排出糖分，以降低血糖。同時也會抑制尿鈉的再吸收，導致排鈉利尿作用，透過腎小管腎絲球迴饋機制之調控，降低腎絲球高壓，可減緩改善糖尿病腎病變之進展惡化，同時對心血管疾病的發生亦有保護作用。

目前在台灣使用的SGLT2 inhibitors包括empagliflozin、canagliflozin、dapagliflozin，可使用在腎絲球過濾率30 mL/min/1.73m2以上的糖尿病患者 。藥物產生的副作用主要是泌尿生殖道感染以及利尿水份不足可能造成腎損傷。使用藥物期間除了需持續追蹤腎功能之外，水份攝取要充足以減少副作用發生的風險。

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⦿ 台大醫院腎臟科兼任主治醫師  潘思宇

貧血(anemia)是慢性腎臟病(chronic kidney disease)患者常見的併發症。根據台灣與美國流行病學資料顯示，超過六成的嚴重慢性腎臟病患者都有貧血問題，而且腎功能越差會伴隨越嚴重的貧血。嚴重貧血會導致頭暈、疲倦、胸悶、喘等症狀，導致生活品質低落，因此大部分嚴重慢性腎臟病或透析患者都需要接受貧血治療。

目前慢性腎臟病相關的貧血主要治療藥物為促紅血球生成激素(erythropoiesis-stimulating agent)與鐵劑。近年來，三位諾貝爾獎得主發現缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor, HIF)是生物體內感受缺氧的重要調節蛋白質，證實缺氧誘導因子的穩定表現可以促進紅血球生成改善貧血，也釐清人體內缺氧誘導因子的調控機制；伴隨著這些重要發現，臨床研究證實缺氧誘導因子穩定劑(HIF stabilizer)這類藥物可以穩定人體內缺氧誘導因子的表現，從而有效治療慢性腎臟病患者的貧血。

與傳統的促紅血球生成激素與鐵劑相比，缺氧誘導因子穩定劑在治療慢性腎臟病相關貧血上有幾個優點：

一、缺氧誘導因子穩定劑可以口服使用不需要針劑給予。

二、缺氧誘導因子穩定劑對於發炎指數高有促紅血球生成激素治療阻抗的病患，仍然有很好的貧血治療效果。

三、缺氧誘導因子穩定劑同時有降低血脂肪效果。

然而，缺氧誘導因子穩定劑的臨床使用也可能存在風險。舉例而言，因為腫瘤常常處於缺氧環境並與缺氧誘導因子的表現有關，而且動物研究發現抑制缺氧誘導因子可能有助於減緩腫瘤增生，因此存在疑慮認為缺氧誘導因子穩定劑的使用可能會導致腫瘤惡化，然而目前尚未有充分證據支持或推翻這個疑慮。除此之外，還有許多缺氧誘導因子穩定劑可能造成的生理影響也都尚待長期臨床試驗確認。

總言之，臨床試驗已經證實缺氧誘導因子穩定劑可以有效治療慢性腎臟病相關貧血，但缺氧誘導因子穩定劑的使用可能同時伴隨諸多改善貧血外的生理作用；因此，目前仍需審慎觀察評估長期缺氧誘導因子穩定劑治療後可能發生的副作用。

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⦿ 台大醫院腎臟科主治醫師 黃道民

含碘顯影劑(iodinated contrast medium)在現代醫療使用相當普及，借由不被X光射線穿透的特性，讓臨床醫師可以將其使用在血管攝影、泌尿道攝影等檢查，以一窺體內的血管及重要器官結構作出合適診斷及治療。然而含碘顯影劑的使用有部份患者會出現併發症，雖不常見，但一旦發生可能與病人中長期預後不良有關，這些併發症包括過敏(allergy)、過敏性休克(anaphylactic shock)以及急性腎損傷(acute kidney injury)，其中臨床上較引起注意的是急性腎損傷。

急性腎損傷是指腎臟功能因疾病、藥物或腎臟灌流不足造成腎臟功能急性惡化，通常以血清肌酸酐(creatinine)上升或尿量減少表現。顯影劑造成急性腎損傷可能是顯影劑之較高濃度及黏滯性相關。診斷上可分為三期，第三期最為嚴重，部份患者可能需要暫時性透析治療。急性腎損傷的發生可能與患者本身過去病史、當前疾病狀況或顯影劑性質相關，下表羅列與急性腎損傷相關的危險因子：

表格 1 接受顯影劑注射發生急性腎損傷之危險因子

* ACEi: angiotensin converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blockers; NSAIDs: non-steroid anti-inflammatory drugs

為了防止急性腎傷發生，臨床醫師會更仔細評估施作含碘顯影劑合適性，但值得注意的是，若因耽心含碘顯影劑造成急性腎損傷，而延後或不作相關檢查，亦可能使得臨床狀況惡化。在一系列臨床研究中也發現，針對病患狀況作校正之後，顯影使用並未造成患者更多的急性腎損傷風險。以下羅列近期樣本數超過1000人之臨床研究報告作為佐證。

表格 2 針對顯影劑相關急性腎損傷之大規模臨床研究報告 

因此目前對於接受含碘顯影劑相較於未接受含碘顯影劑患者是否更容易急性腎損傷目前學界認同以下觀點：

首先，接受含碘顯影劑後因顯影劑本身毒性造成急性腎損傷造成的危害是被高估的：更多原因來自於病患的共病症及急性疾病狀況相關因素，而非來自顯影劑本身，因此在臨床處理上應以患者需求為先，不宜過度放大顯影劑造成急性腎損傷的影響(如下圖一)

圖表 1 顯影劑相關急性腎損傷發生之危險因子概念圖

其次，在重症族群中，顯影劑非造成急性腎損傷主因，臨床觀察到未接受顯影劑檢查之患者有相仿仿的急性腎損傷發生率，且預後類似。因此我們觀察到打施打顯影劑患者有較高比率來自過去文獻缺乏對照組產生的誤解。

第三、因此，針對顯影劑施作”預防性”透析在高風險患者不論在概念上或實證上皆非理想選項。

第四，預防急性腎損傷追根究底應早期辨識出高風險病人，給予適當的腎臟血流動力學優化，可減少患者需要透析可能性。臨床上可使用生物指標辨高風險患者，及早處理以減少急性腎損傷發生。

最後，避免顯影劑急性腎損傷更重要的是避免同時有潛在傷害腎臟功能之藥物或病患狀況(如體液容積不足、同時使用影響腎臟灌流藥物)，並儘早矯正，以減少急性腎損傷發生。臨床上也應慎選患者，在慢性腎臟病患者在合適的情況下，為精確治療仍應接受顯影劑檢查，然而應與臨床醫師詳細討論。

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